Actualité : Des cellules immunitaires rendues hypersensibles

CIML, Laboratoire Éric Vivier et Sophie Ugolini

En temps normal, les cellules tueuses naturelles (en vert) et les lymphocytes T (en bleu) et B (en rouge) sont au repos dans des zones séparées (ici dans la rate d'une souris). À la suite d'une infection, des cellules tueuses se mêlent aux lymphocytes T et B et leur transmettent l'information, tandis que d'autres se dirigent vers la source de l'alerte. La rate est un des organes qui produisent et hébergent les cellules de l'immunité.

Pour en savoir plus

E. Narni-Mancinelli et al., Tuning of natural killer cell reactivity by NKp46 and Helios calibrates T cell responses, Science, vol. 335, pp. 344-348, 2012.

É. Vivier et al., Nées pour tuer ?, Pour la Science, n° 368, pp. 60-64, 2008.

S. Ugolini et É. Vivier, Les tueuses de l’immunité innée, Pour la Science, n° 308, 2003.

L'auteur

Marie-Neige Cordonnier est journaliste à Pour la Science.

Comment stimuler la réponse immunitaire d'une personne immunodéficiente ? L'équipe d'Éric Vivier et de Sophie Ugolini, du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy (Inserm/CNRS/Université Aix-Marseille), vient de trouver une piste prometteuse. En effectuant des mutations au hasard chez la souris et en analysant la résistance de ces souris mutées à un virus, le cytomégalovirus murin, les biologistes ont repéré une mutation qui confére aux souris une parfaite résistance au virus, c'est-à-dire une réponse immunitaire exacerbée.

Avec surprise, ils ont constaté que la mutation en question inactive un gène qui code une protéine, NKp46, connue par ailleurs pour… activer la réponse immunitaire, plus précisément les cellules tueuses naturelles. Ces dernières font partie des sentinelles de l'immunité innée, des cellules qui constituent la première ligne de défense de l'organisme contre les microbes et certaines cellules anormales (tumorales ou infectées). Ces sentinelles détectent de façon sélective la présence de ces éléments anormaux et les détruisent tout en contribuant aussi à réguler la deuxième ligne de défense, les cellules de l'immunité adaptative (les lymphocytes T et B). Ces dernières éliminent également les pathogènes et gardent une mémoire des intrus.

NKp46 est un « récepteur activateur » des cellules tueuses naturelles : situé à leur surface, il déclenche leur activité (via une voie de signalisation intracellulaire) lorsqu'il détecte un motif particulier – un ligand – à la surface d'une autre cellule. Les cellules tueuses naturelles portent ainsi à leur surface de nombreux récepteurs activateurs qui jouent un rôle similaire, et d'autres inhibiteurs, qui bloquent au contraire leur activité. On pensait donc que NKp46 était un activateur parmi d'autres des cellules tueuses naturelles. Ces derniers travaux montrent que son rôle est plus complexe : chez les souris dont le récepteur NKp46 avait été inactivé par mutation, les cellules tueuses innées sont devenues hypersensibles aux cellules anormales.

Comment une protéine connue pour activer les cellules tueuses naturelles rend-elle ces mêmes cellules hypersensibles aux signaux lancés par les cellules anormales ? Pour les biologistes, la réponse est à chercher dans la maturation des cellules tueuses : pour acquérir leur système de détection sophistiqué, qui leur permet d'agir en quelques heures, les cellules tueuses nouvellement produites passent par une phase de maturation – probablement de plusieurs jours –, où elles s'adaptent à leur environnement et apprennent à discerner leurs cibles. Dans ce processus, le récepteur NKp46 semble jouer un rôle prépondérant en freinant l'activation des cellules tueuses tant qu'elles ne sont pas matures.

Comment transformer cette découverte en application thérapeutique ? En utilisant un anticorps spécifique inactivant le récepteur NKp46 chez des patients immunodéficients. Les biologistes ont plusieurs raisons d'y croire. D'une part, le récepteur NKp46 est particulièrement bien conservé dans l'arbre de l'évolution des mammifères, à tel point que si l'on exprime le gène humain chez la souris mutée, celle-ci retrouve une réaction normale à l'infection au cytomégalovirus. D'autre part, le laboratoire possède déjà un anticorps qui inactive bien NKp46 et renforce l'activité des cellules NK chez la souris.

« La route reste encore longue, cependant, car ces travaux suscitent de nombreuses questions », explique Éric Vivier : par quel mécanisme précis NKp46 module-t-il l'activité des cellules tueuses ? Et enfin, concrètement, chez quels patients, contre quels virus et quelles tumeurs cette thérapie pourrait-elle s'appliquer de manière efficace ?